吴以岭谈心律失常药物干预新策略

一、东风西渐:生命科学发展新趋势


胡适曾经说过:“西医能说清楚他得的什么病,虽然治不好,但是西医是科学的;中医能治好他的病,但就因为说不清楚,所以中医不科学。”西方的文艺复兴与工业革命促进了科技与产业发展,产生了以还原论为主导的西方文化,形成了对中国传统文化及中医药的冲击。21世纪是复杂性科学的世纪。复杂性科学不仅是学科前沿而且是科学前沿,中国传统文化特别是中医学早就有的“系统”思想,已经充分认识到了系统科学巨大重要性。“东风西渐”的整体论影响着当代的生命科学理念,为我国传统医学研究者提供了新的历史机遇。



在医学、生命科学发展不断呈现出新的动向并发生深刻变化的大背景下,向整体回归,应用非线性科学、复杂系统及系统生物学的方法对生命体进行阐释和解读,成为21世纪生命科学的核心驱动力。将之与中医药的现代研究交叉、融合、渗透不难发现,西医的整体性、动态性、交叉性、模型化基于充分解析基础上的生命科学整体论与中医的整体、系统、辩证、恒动的理论特色和思维方法不谋而合。从系统生物学的角度看,生命体所产生的疾病是因其稳态机制被“扰动”而致,通过自身及外界干预不断调整复杂的机体网络系统以维持自身与外界原有的互动平衡,与传统中医的“承制调平”的整合调节效应殊途同归。



二、整合调节:心律失常药物干预新策略


生命是一个复杂的,整体化和网络化的体统。“承制调平”是基于阴阳五行学说对生命运动的高度概括。《内经》中写道:“营在脉中,卫在脉外。”《伤寒论·辨脉法》中写道:“营卫不通,血凝不流。”《金匮要略》还写道:“血脉相传,壅塞不通。”《难经十四难》中写道:“损其心者,调其营卫。”这就形成了中医脉络学说营卫理论的梗概。基于“气-阴阳-五行”哲学思想提出的“承制调平”,“承”、“制”、“调”、“平”分别对生命运动自适应、自调节、自稳态平衡调控机制、病理状态下的代偿性自我调节、疾病治疗及其效应规律的高度概括,从不同层次上阐述了中医学的生命观、疾病观、治疗观及转趋规律。突出由“调”至“平”的干预策略,其内涵包括:(1)祛除病理损伤因素,同时恢复人体抗病修复能力,重新恢复生命运动的平衡状态;(2)协调、调和之意,通过动态平衡整合调节的过程,调整脏腑功能、气血运动,从而达到机体内环境的和谐稳定;(3)触发、调动人体自主愈病能力,一切治疗手段都以调动人体自愈能力的发挥为目的。因此,将承制调平中由“调”至“平”的整体系统治疗思想应用于心律失常的治疗,提出从“抗律”到“调律”的思维转变,即“整合调节”有可能成为心律失常药物治疗新的干预策略。



络病理论指导通络药物治疗心律失常。基于中医的“脉络学说”,我们提出心律失常以气阴两虚为本,络虚不荣为基本病理环节,脉络瘀阻为其重要影响因素。其中气阴两虚,络脉失养所致的络虚不荣与西医学中心脏传导系统、心肌细胞自律性及自主神经功能异常具有密切的相关性。气虚导致运血无力,阴虚导致血行涩滞则可引起脉络瘀阻血行障碍而致气络失养,这与心肌的供血供氧不足有关。气阴两虚、络虚不荣、气虚导致络脉失养、阴虚生内热、内扰心神,临床常见心慌、气短、心烦、失眠、脉结代等症状。针对上述中医病机特点和临床表现,制订了“络虚通补”的新治法,总结出“温清补通”的用药规律,从而研制了参松养心胶囊处方。



三、机制探索:基础研究获得新发现


药效研究证实参松养心胶囊可显著降低氯化钙、乌头碱、哇巴因所致的心律失常;对缺血再灌注所致大鼠心律失常有明显的保护作用,缩短缺血再灌注所致室速、室颤总时程。降低犬冠脉阻力、心肌耗氧量和耗氧指数,为心肌细胞活动提供能量保证,治疗心律失常的同时改善其病理基础。



(一)具有多离子通道阻滞作用
采用膜片钳技术观察该药对多种离子通道的影响,参松养心胶囊可阻滞心肌细胞膜Na+电流(INa)、Ca-L电流(Ica-L)、延迟整流钾电流(IK)、瞬时外向钾电流(Ito)、内向整流钾电流(IK1)多离子通道,分别具有Ⅰ、Ⅳ、Ⅲ类抗心律失常药的作用、奎尼丁样调节作用和抑制心肌细胞自动除极作用。参松养心具有类似胺碘酮的多离子通道阻滞作用,对尚无选择性治疗药物的Ik1、Ito亦具有良好阻滞作用,既能广谱治疗室性早搏又无导致心律失常副作用。有效阻滞兔肺静脉肌袖心肌细胞ICa-L、IK1、Ito多离子电流,使细胞动作电位时程和有效不应期适当延长,抑制早期后除极和2相折返,对阵发性房颤起到有效治疗作用。



(二)非离子通道调节作用
针对缓慢性心律失常,参松养心胶囊可缩短心肌细胞校正窦房结恢复时间、窦房结传导时间,改善窦房结恢复时间和窦房传导功能;缩短心房、房室结、心室绝对不应期,改善心脏传导;加快基础心率,但对固有心率无影响,提示其通过自主神经介导提高心率;缩短心肌细胞动作电位时程(APD)但不改变其形态,为提高心率而不导致心律失常提供实验依据。参松养心胶囊显示出同时具有多离子通道阻滞与非离子通道调节的独特优势,成为其临床快慢兼治且无导致心律失常整合调节的心脏电生理基础。



(三)与抗心律失常西药比较具有良好的安全优势
小鼠急毒实验:口服最大给药量为临床用量524倍未见毒副反应;大鼠长毒实验:以临床人用量20、40、80倍灌胃给药三个月,动物均未见毒副反应。由此可见,参松养心胶囊比西药安全性更高。



四、临床研究:疗效评价提供新证据


目前正在开展的临床循证研究包括:曹克将教授主持的“参松养心胶囊治疗窦缓伴早博临床研究”;黄从新教授主持的“参松养心胶囊治疗心功能不全伴室早临床研究”以及张运院士“通心络胶囊治疗颈动脉斑块1200例临床研究”。这些研究尚未结束,目前暂无结果。



2012年9月23日,在“第四届全国心力衰竭学术会议”上发布的中药芪苈强心胶囊治疗心衰循证医学研究结果,取得了重大突破。由高润霖院士、张伯礼院士、黄峻教授牵头,南京医科大学第一附属医院及中国医学科学院阜外心血管病医院为组长单位,联合国内23家综合三甲医院完成了“随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰患者有效性与安全性的多中心临床试验”的循证医学研究。该项研究在中国循证医学注册中心注册,按照国际循证医学规范严格控制试验过程,采用中心实验室检测,北京大学临床研究所作为第三方全程参与研究方案设计、数据管理、统计学处理和统计总结。入选慢性心力衰竭患者,随机分为治疗组和对照组,两组均给予西药标准化治疗,治疗组在此基础上加用芪苈强心胶囊,对照组加用芪苈强心胶囊安慰剂。选择血清氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平作为替代终点,目前认为NT-proBNP水平随心衰程度加重而升高,能够早期反映心脏结构改变导致的功能变化,是欧洲心脏病学会最新制定的心衰诊断首选指标,成为心血管事件的替代终点中最强的预测因子,同时评价芪苈强心胶囊对慢性心衰患者生活质量等指标有效性以及安全性的影响。研究结果显示:治疗组可有效降低血清NT-proBNP水平,改善患者生活质量和心功能,显著优于对照组,显著地改善了患者生活质量和心功能。



曹克将、浦介麟、杨新春教授主持的“参松养心胶囊治疗心律失常1,476例临床研究”,结果表明:参松养心胶囊治疗器质性室性早搏有效率为67.5%,与慢性心律52.8%相比差异显著(P<0.05),无论冠心病合并室性早搏还是高血压左室肥厚合并室性早搏均显示出良好的疗效;治疗非器质性室性早搏有效率为74.2%,显著优于安慰剂对照组(P<0.001);治疗阵发性房颤与普罗帕酮疗效相当;治疗窦缓、病窦、快慢综合征疗效确切,提高24小时平均心率7.15次/分,参松养心胶囊整合调节的优势表现为对快慢心律失常均具有良好的治疗作用,尤其是对缓慢性心律失常的治疗,可以说是填补了药物治疗的空白。更重要的是,并没有发现心脏不良反应,表明了长期用药的安全性。



五、未来展望:中西结合创造新机遇


我国著名科学家钱学森教授曾经说过:“人体是开放的复杂巨系统”,中医的现代化可能引起医学的革命,而医学的革命可能要引起整个科学的革命。中医辨证论治的唯物治疗方法是朝着未来医学发展方向的整体医学。随着科学方法学与科学技术的飞速发展,临床医学的研究思路与方法也跨入了一个崭新的阶段。临床流行病学及循证医学等科学方法学的形成和广泛运用,大大促进了临床医学的发展,提高了中西医结合临床研究的质量和水平。



因此,我们在借鉴古代医学家的思维与研究方法基础上再结合形而上与形而下。遵循“形而上者谓之道”,即“气-阴阳-五行”的哲学规律,遵循“形而下者谓之器”的自然科学、将格物致知的形体解剖与医疗实践相结合。同时,通过“化而裁之谓之变”的方法路径,即四诊、八纲、脏腑辨证、六经辨证等方法实现“推而行之谓之通”的推广应用。21世纪是生命科学时代,中医的发展要采纳现代科技包括西医的许多新的技术,充分借鉴现代医学的最新研究进展,最重要的是既要保持中医自身发展规律,同时也要百花齐放,让各种学术观点自由发展,才能促进中医理论不断创新,推动学术的发展。现今,只有我们齐心协力,我们以临床实践为基础,以理论假说为指导,以治疗方药为依托,以临床疗效为标准,“理论-临床-新药”三位一体发展,才能加快传统中医与现代科学的融合,才能早日实现传统中医药学的现代化,“举而措之天下之民谓之事业”,使研究成果真正造福于民。

注:吴以岭(1949年10月24日—)中医心血管病专家,博士生导师,中国工程院院士。1979年南京中医学院首届硕士研究生,现为主任医师、教授、国家973首席科学家、国家人事部博士后科研工作站导师、享受国务院政府特殊津贴专家,全国政协委员、中国中西医结合学会常务理事、河北省中西医结合学会副会长、《河北中医》杂志副主编、《疑难病杂志》总编辑。2009年当选中国工程院院士。