颗粒剂检验标准待完善 名不副实不纠正原因何在

常见的颗粒剂主要有可溶颗粒和混悬颗粒等,根据现行的法典《中国药典》2005年版以及《中国药典》2005年增补本的检验项目,颗粒剂应当进行性状、溶化性(溶出度)、水分以及干燥失重等项目的检查。在实际操作中,由于法典疏忽了一些细节内容,导致检验机构和监管部门无法准确判定结果,这一点应引起标准制定机构的重视。

名不副实却不纠正,原因何在

在日常监管中,笔者留意到,头孢拉定和头孢克洛分别略溶和微溶于水,制成颗粒剂后主要供儿童服用,每袋主药含量很少(0.125g),在正常服用剂量时能够完全溶解于水中。因此,笔者认为对这两种药的性状描述应该为“可溶颗粒”,况且,可溶颗粒较混悬颗粒的生物利用度高,但生产企业实际执行的却基本是“混悬颗粒”标准。究竟是什么原因呢?

笔者曾就此事与生产企业沟通,有企业负责人称,他们其实知道产品标注的性状与实际不符,也了解可溶颗粒比混悬颗粒的生物利用度更高。之所以仍标识为“混悬颗粒”,是因为《中国药典》2005年版中头孢拉定颗粒、头孢克洛颗粒项下“性状”一栏为“本品为混悬颗粒”。《中国药典》2005年增补本颁布实施后,将“性状”修改为“可溶颗粒或混悬颗粒”,企业本想将“性状”表述修改为“可溶颗粒”,但担心涉及到生产工艺的改变,必须经国家食品药品监管局注册部门审批,手续麻烦而且还要等较长时间,最终还是决定延续标示“性状为混悬颗粒”。

由于《中国药典》2005年版以及2005年增补本(包括已经颁布尚未实施的《中国药典》2010年版)中均没有明确判定可溶颗粒和混悬颗粒的具体检验方法和依据,检验机构只能依据产品说明书中标注的“性状”以及药品标准中的文字叙述来判定结果,从而确定是否对药品进行溶化性检查。因此,笔者建议在法典修订时,统一明确注明颗粒剂为可溶颗粒或者是混悬颗粒,同时增加两种不同颗粒的检验方法和判定依据。

做不做溶出度检查,企业犯难

《中国药典》2005年版以及增补本中,一部分颗粒剂未标明为可溶颗粒或者混悬颗粒,有一部分标明为混悬颗粒,还有一部分标明为可溶颗粒或混悬颗粒。经查询,颗粒剂中除乙酰氨基酚颗粒和罗红霉素颗粒明确规定要做溶出度检查之外,其他颗粒剂项下均未单列出溶出度检查项目。

如此一来,到底做不做溶出度检查,着实让企业犯了难。一方面,颗粒剂项下虽然未单列出溶出度检查项目,但是“其他”检查中明确要求:除溶化性外,应符合颗粒剂项下有关的各项规定(《制剂通则》中关于混悬颗粒剂的规定:除另有规定外,混悬颗粒应进行溶出度检查),这说明混悬颗粒必须进行溶出度检查。另一方面,由于混悬颗粒剂没有单列出溶出度检查项目,虽然有溶出度测定法,但是没有明确溶出介质从而无法进行溶出度检查。

因此,笔者建议应在法典修订时,明确混悬颗粒剂溶出度检查所需要的检验条件,从而指导日常监管工作。

“干燥失重”是必检项吗

在《中国药典》2005年版中,有的颗粒剂如头孢氨苄颗粒等明确规定应进行水分检查,有的颗粒剂如枸橼酸铋钾颗粒等明确规定应进行干燥失重检查,而有的颗粒剂如磷酸素钙颗粒等则规定应进行上述两项检查。

但是,《中国药典》2005年版中《颗粒剂制剂通则》规定:除另有规定外,颗粒剂应进行干燥失重检查。对此笔者理解为:不管该颗粒剂是否要求进行水分检查,都必须进行干燥失重检查。而实际上,明确有水分检查的颗粒剂的生产企业都进行了水分检查而没有进行干燥失重检查。

笔者认为:水分测定测的是“水”,干燥失重测定的是“水以及一些在一定温度条件下会挥发的物质”,同一药品如果同时测定水分和干燥失重,结果可能相同或不同。《颗粒剂制剂通则》中,既有水份测定法,也有干燥失重测定法,说明水分检查和干燥失重检查分属不同的检测项目。如《中国药典》2005年版二部收载的注射用头孢拉定,既要求干燥失重检查,也要求水分检查,因此,明确水分检查的颗粒剂也必须检查干燥失重项目。

据笔者了解,生产企业之所以只进行水分检查而没有进行干燥失重检查,是咨询药品检验机构后得到的结论,这种口头答复或者说行业潜规则显然有失科学严谨。

因此,笔者建议法典如同《颗粒剂制剂通则》中明确“混悬颗粒或者已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂,可不进行溶化性检查”一样,注明“已规定检查水分的颗粒剂,可不进行干燥失重检查”,明确干燥失重是否必检。