从“PHY906实验研究”谈中药防治化疗性肠毒性研究进展

从“PHY906实验研究”谈中药防治化疗性肠毒性研究进展
——中日友好医院中西医结合肿瘤内科 吕正光 贾立群
解读PHY906实验研究
2010年8月18日,美国《科学—转化医学》杂志发表了美国耶鲁大学药理学实验室的
一项研究成果,WingLam等从分子生物学角度探讨了黄芩汤对伊立替康肠毒性减毒的分子机制(Sd Trans Med.2010,45:45)。这项研究成果证实,我国传统中医药对减轻化疗药物引起的肠毒性具有非常重要的治疗价值,有着广阔的应用前景。
黄芩汤源自汉代名医张仲景的伤寒论,其主要成分包括黄芩、甘草、白芍和大枣四种中药,主要用于治疗腹泻、恶心、呕吐等消化道症状,至今已有1800年历史。PHY906是将黄芩汤中的四种中药成分按照一定配比,运用特殊工艺提取,保证了其质量稳定及药理作用的提取物。
该实验以PHY906为研究对象,用其灌服伊立替康处理过的转移性大肠癌小鼠模型,观察小鼠的转移瘤及小鼠的体重变化。结果表明,与伊立替康单药组相比,大剂量的黄芩汤加用伊立替康可以明显抑制肿瘤生长,同时还可以抑制伊立替康引起的小鼠体重减轻(图1)。
从组织学水平,研究还发现黄芩汤促进了伊立替康损伤的肠组织修复,使肠组织中的潘氏细胞、内分泌细胞及杯状细胞均明显恢复(图2),还抑制了小鼠肠细胞的凋亡,促进肠
细胞增殖及细胞分裂。
研究人员对这些作用的分子机制做了进一步探讨,运用荧光素酶实验发现黄芩汤中的
黄芩成分可以与β—葡萄糖醛酸酶相互作用,激活WNT信号通路,促进肠干细胞分化和肠细胞干细胞标志物的表达。研究还发现,黄芩汤可以抑制伊立替康引起的肿瘤坏死因子、巨噬细胞趋化蛋白等炎性因子的表达,减少肠组织的中性粒细胞和巨噬细胞。

伊立替康肠毒性发生机制
伊立替康(cPT—11)是DNA拓扑异构酶I的抑制剂,用于标准化疗方案治疗后转移性结肠直肠癌复发和恶化的一线治疗。然而,迟发性腹泻是伊立替康用药的限制性毒性。临床研究表明,在接受伊立替康治疗的患者中,有20%~40%因出现3~4度腹泻,不得不提前中止化疗方案。
对伊立替康迟发性腹泻发生机制的研究发现,人体肠道组织中存在的羧酸酯酶将伊立替康转化成活性代谢谢产物SN-38,SN-38通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP—GT)转变为无活性的葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38G),保护肠黏膜细胞免受伊立替康毒性损害。UGTlAl基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶,其基因多态性对转移酶活性、SN-38的转化和肠毒性有密切关系。野生型UGTlAI接受伊立替康治疗发生肠毒性副作用风险低(15.1%),突变型UGTlAi(UGTlAl'28)杂合子及突变型纯合子产生肠毒性副作用的可能性远大于野生型,发生率分别为44.14%和57.1%。因此,美国FDA建议患者在使用伊立替康前检测UGTlAl*28突变,以预防肠毒副作用。日本对伊立替康的推荐使用量也根据UGTlAl的突变而酌情减少,野生型为150 mg/m2,突变杂合子100mg/m2,突变纯合子70 mR/m’。即便如此,也不能完全消除伊立替康的毒副作用,迟发性腹泻仍是伊立替康常见的副反应。
基因检测只能预防肠道毒性的发生,那么是否用药、如何治疗已经发生的肠毒性就成为当前的研究热点。伊立替康肠毒性产生的另一关键环节是肠道中无活性SN-38G在β—葡萄糖醛酸酶的作用下被再次活化为毒性SN-38,从而损伤肠组织。这个环节中,β—葡萄糖醛酸酶起了非常重要的作用。耶鲁大学的实验研究以β—葡萄糖醛酸酶为靶点降低伊立替康的肠毒性,这也是当今的研究热点(图3)。

多种中药可防治化疗性肠毒性
我们对中药防治伊立替康的肠毒性作用做了大量基础和临床研究。
动物实验研究显示,生姜泻心汤对伊立替康化疗后大鼠肠黏膜免疫屏障有一定的影响。生姜泻心汤由生姜、黄芩、黄连、半夏、干姜、人参、甘草、大枣等八种中药组成。我们观察生姜泻心汤对接受伊立替康化疗后大鼠腹泻和肠黏膜免疫屏障的影响发现,与对照组相比,生姜泻心汤组大鼠迟发性腹泻的发生率和肠黏膜损伤分级显著降低。肠黏膜CD4+和CD8+T淋巴细胞及SIgA表达显著增多,对迟发性腹泻有一定预防作用。通过分子机制的研究发现,生姜泻心汤的有效成分同SN-38G竞争与β—葡萄糖醛酸酶结合,抑制SN-38G活化。
在临床研究方面,我们将68例大肠癌患者随机分为生姜泻心汤组和单纯化疗组。生姜泻心汤组在应用伊立替康2d前给予生姜泻心汤水煎剂,配合每周期化疗,服药至化疗后第10 d。结果表明,生姜泻心汤组与单纯化疗组比较,在治疗有效率及获益率不变的前提下,明显降低3～4级腹泻的发生率。证明中药可以减轻及预防迟发性腹泻,通过中西医结合疗法可以使患者长期应用伊立替康进行化疗。
这些研究不但从分子生物学角度解明了中医药减轻化疗引起肠毒性的减毒机制,科学地证明了中药对细胞凋亡、细胞增殖分裂、肠干细胞分化和肠炎性因子表达的作用,而且通
过动物实验及临床实验,证明了我国传统医学与现代医学结合的治疗价值。