造血干细胞移植的历史

骨髓移植研究迄今已有近70年的历史。早在1937-1939年
Schretenmeyer及Ogood等医生首先将骨髓移植用于再生障碍
性贫血的临床治疗。系统的研究开始于第二次世界大战后核反应
事件。南斯拉夫核事件,美国新墨西哥州Alamogordo事件及
1945年在日本广岛和长崎原子弹爆发。核事件受害者中出现了
大量骨髓衰竭症的病人.骨髓不能够造血.病人出现贫血、出血及
严重感染、高热.危及生命。当时的医生想到抽取少量健康人的骨
髓.口服给这些病人,骨髓移植便代表着一种救援或补充治疗.但
结果通常是令人失望的.大量的病人无助地死去。随后医务工作
者们开始了大量的动物实验研究。
用致死量的伽马射线照射小鼠。小鼠死亡.若脾区(小鼠造血
器官)给予遮掩.或者将其他小鼠脾脏或骨髓细胞在行伽马射线照
射后输注时.小鼠得以生存。当骨髓细胞取自同系小鼠(在遗传上
完全相同)时.所需的细胞数量较少;但若细胞取自不同系小鼠(在
遗传上不完全相同)骨髓时,所需的细胞数量很多。此外。在给予
小鼠遗传上不相同的骨髓时.通常发生皮肤变化、毛发脱落、腹泻
及肝功能异常。从这个实验.医生们从动物身上认识了骨髓移植
和排斥反应。
人类骨髓移植的最初尝试开始于1957年,但几乎完全失败。
仅有1例患者移植后出现短暂的存活。但此次尝试的成功之处在
于.证实了大容量的骨髓液经过适当的抗凝和骨髓颗粒滤过处理
后,进行静脉回输的安全性和可行性。1959年E. D. Thomas和
Joseph Ferrehee对2例难治性急性淋巴细胞白血病患儿进行7
骨髓移植.患儿均有同卵孪生供者(即有双胞胎兄弟姐妹).具备同
基因移植条件。患儿经全身照射后.输入孪生兄弟姐妹的骨髓.临
床经过顺利.2周内血象恢复,4周出院.表明输入骨髓能够恢复致
死剂量辐射造成的骨髓造血功能障碍。可惜这2例患儿在移植后
仅几个月内白血病复发.说明全身照射不足以杀灭白血病细胞。
同年报道了同种异基因(不是同卵孪生兄弟.是亲兄弟的)骨髓输
注治疗1例事故性放射线照射引起的放射病病人.重建造血。
1963年Mathe首次为1名患难治性白血病的青年男子进行了骨
髓移植.获得成功。可惜该患者因排斥反应于移植术后20个月死
亡。1964年我国陆道培用同基因骨髓移植1例女性重型再生障
碍性贫血获得成功,供髓者是正在孕期的孪生胞妹。20世纪60
年代骨髓移植成功率低的原因首先是移植的病人多属晚期垂危患
者,临床情况差,往往输入的骨髓尚未成活,受者早已死亡;第二.
对移植过程中出现的受体排斥移植物反应和移植物抗宿主认识不
足;第三,对组织配型人类白细胞抗原(HLA)基因尚缺乏系统的
认识.做不了配型;第四.免疫抑制剂及输血等支持治疗跟不上。
据统计,在1968年以前全世界384例骨髓移植中。移植成功者仅
占89例(23%).生存期短.多在1-2个月内死亡,仅个别病例存
活1年以上.此后.骨髓移植的临床应用曾一度处于停滞状态。
法国免疫学家Jean Dausset首次发现了人类移植抗原后。在
肾移植等相关研究的推动下.免疫学得到空前的发展。免疫学家每
年都发现新的人类白细胞抗原位点,并且人类白细胞抗原(IILA)
配型技术应用在器官移植上,大大提高了骨髓移植的成功率及生
存期。保健品招商网
1968年,Robert Good及其同事对免疫缺陷的婴儿进行7
H LA相合弟弟供者的异基因骨髓移植,获得成功。移植后婴儿获
得免疫重建。1969年E. D. Thoma、首次对1例急变期的慢性粒
细胞白血病男子,以其HI.八相合妹妹的骨髓为供者进行异基因
骨髓移植获得长期生存。此后.骨髓移植在全世界得以广泛的开
展。欧洲及美国给大量的白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、免疫
缺陷病患者进行了骨髓移植。1981年9月.我国成功地施行了国
内第1例HLA相合同胞异基因骨髓移植并获长期的无病生存。
从此我国各大城市医院的血液科.对不少的白血病患者作了骨髓
移植。除移植例数逐渐增多以外.供者选择范围也从兄弟姐妹间
相合向其他有血缘关系的亲属相合如父母,乃至无血缘者相合或
部分相合发展。
异基因外周血造血干细胞移植早在20世纪80年代初已有个
案报道.由于正常生理状态下.外周血造血干细胞的数量很少。不
够病人使用.80年代后期发现使用化学药物和细胞因子可将骨髓
中的造血干细胞动员至循环血中。1989年以后,发明并临床应用
粒细胞刺激因子。从外周血中可获得数量较多的造血干细胞。同
时,外周血细胞单采技术设备的更新改良.使外周血干细胞移植得
以开发和应用。最初10年间一直观察粒细胞刺激因子动员是否
对健康供者造成不良影响.直至1995年日内瓦第一届异基因外周
血干细胞移植学术研讨会上.确认了粒细胞刺激因子无论是临床
还是实验研究均未出现对供者的长远意副作用以后.粒细胞刺激
因子方得以常规应用于成年和儿童及正常供者的外周血造血干细
胞动员。从此外周血干细胞移植迅猛发展,各地移植中心将其运
用于大量的病人。我国1995年底首先作了异基因外周血造血干
细胞移植.并获得成功。
因外周血造血干细胞移植比起骨髓移植来,具有采集方便、供
者容易接受、造血恢复快等优点,因此得到了空前的发展,目前在
各个移植中心移植病例中占很大的比例。
骨髓移植刚开始时在同卵孪生兄弟姐妹之间移植.病例数很
少。很难广泛开展起来。能做HLA配型检查后.作了大量兄弟姐
妹之间的造血干细胞移植。但随昔造血干细胞移植技术的成熟及
白血病病人的增多.尤其我国计划生育工作深入开展.独生子女增
多.兄弟姐妹之间的移植远远满足不了需求.因此在逐渐开展了无
血缘关系供者的造血干细胞移植的同时.各地建立了造血干细胞
供者登记资料库(即骨髓库)。1973年美国纽约市Memorial
Sloan-Kettering癌症中心首先作了无血缘关系的骨髓移植.受者
为5岁的严重免疫缺陷综合征病人.供者为通过血库寻找的丹麦
人。受者多次接受了供者的骨髓.第7次输注后成功,血象恢复.
1986年7月。美国授权建立国家骨髓供者登记处(NMDP).
美国国家骨髓供者登记处包括106个供者中心和57个移植中心。
到2005年8月为止NMIDP已有550万志愿者.有4万份脐带血.
成为世界上最大的骨髓库。NMDP的网络遍布世界30多个国家,
供者中心、移植中心和注册志愿者中心互相合作,平均每个月能够
完成160例左右造血干细胞移植。
我国也于1992年经卫生部批准建立了’·中国非血缘关系骨髓
移植供者资料检索库”.简称·中华骨髓库”。建立骨髓库后开展了
无血缘关系的造血千细胞移植。截至2005年7月底。全国建立了
30个省级分库.可用于为患者服务的HIA分型资料29万多人
份.共提供检索服务6 000多人次.2 000多位患者配型成功.280
位志愿者为患者捐献了造血千细胞。
脐带血或胎盘血中含有丰富的造血干细胞.可以代替骨髓或
外周血造血干细胞。1989年Gluckman在世界上第I次为儿童
范康尼贫血病人作了脐血移植,并获得成功。
脐血移植是将原本丢弃的脐血进行废物利用,经过采集、冷
冻、配型后通过静脉输给白血病或恶性血液病患者.重建免疫功能
和造血功能的治疗方法.是继骨髓移植、外周血造血干细胞移植后
发展起来的又一根治血液病的移植技术。骨髓移植和外周血干细
胞移植治疗血液系统恶性肿瘤、实体瘤和某些遗传性疾病已获得
极大的成功.但这类移植要求供者与受体间人类白细胞抗原5-6
个位点必须相合.而实际上.这种相合率很低.即使在同胞兄弟姐
妹中也只有25%相合的可能性.在无血缘关系的人群中寻找相合
者的几率仅有万分之一或十万分之一因此给造血干细胞移植带
来危机。相比之下.脐血不仅来源广泛,而且所含的免疫细胞尚未
发育成熟.作为移植物其免疫原性低.诱发移植物抗宿主病的程度
轻.即使白细胞抗原配型有0-3个位点不相合的脐血移植也相对
安全得多.加之脐血的供者无须遭受痛苦,脐血容易采集.易于冻
存,脐血库为实体库.查询手续简单一旦白细胞抗原相合。就可立
即取用。近年来,脐血移植的供者已从白细胞抗原相合的同胞供
者过渡到白细胞抗原不相合的无关供者.移植的对象也由最初的
低体重儿童过渡到高体重儿童。目前.世界各地已相继建立了许
多脐血库。1993年,美国纽约血液中心建立了第一家脐血库。我
国也于1996年起相继在北京、天津、广州、山东等地建立了脐血
库。每个脐血库都存放很多的脐血.这对白血病或恶性血液病患
者无疑是一大福音。单份脐血血是有限.造血干细胞数最有限.因
此脐血移植目前主要用于儿童患者